El 16 de marzo llegaron a Sámar, lo que significó que fueran los primeros europeos en avistar las islas Filipinas, a las que Magallanes llamó «islas de San Lázaro». Para Magallanes era muy importante mantener una paz estratégica con los indígenas y convertirlos al cristianismo, y para ello utilizaba entre otras cosas el argumento de que serían más fuertes y les mostraba sus armas de fuego. Como testimonio de su intención de convertir a los nativos en cristianos está la Cruz de Magallanes, una cruz de madera colocada en Cebú por el explorador.

 

Para asegurar una alianza con un jefe indígena de la región, Magallanes se propuso derrotar a su enemigo Lapulapu, el jefe de la isla de Mactán. Antes del ataque, Magallanes envió emisarios a Lapulapu para que cesara en su empeño de combatir y se sometiera al cristianismo y a la Corona española, oferta que Lapulapu rechazó, siendo así considerado aún hoy un líder independentista en Filipinas.

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En la madrugada del 27 de abril de 1521, Magallanes y cincuenta de sus hombres llegaron a la playa de Mactán para luchar contra Lapulapu y mil de sus hombres. Magallanes estaba tan seguro de su victoria que pidió a los otros capitanes que no se involucraran en la lucha. Como la marea estaba baja tuvieron que dejar los barcos lejos de la costa, por lo que no pudieron descargar sus cañones, sus armas más fuertes. Esto sumado a que Magallanes y sus hombres llegaron agotados por haber tenido que caminar casi un kilómetro por el agua. Ya en la playa, a medida que avanzaba la batalla, los hombres de Magallanes empezaban a quedarse sin municiones y los de Lapulapu avanzaban. Un indígena le clavó una lanza en la pierna a Magallanes, haciéndolo caer. En ese momento todos los indígenas corrieron a él y lo lancearon, falleciendo en combate. Los españoles perdieron la batalla y Magallanes había caído en combate sin haber llegado siquiera a las Molucas, las islas de las especias, que se encontraban a solo unos días.

A su sucesor, Duarte Barbosa, lo mataron a traición en Cebú, junto a treinta de sus hombres en un banquete trampa organizado por el rajá. El resto de la expedición decidió abandonar Cebú y en la isla Bohol acordaron, al solo quedar 108 hombres para gobernar las tres naves, quemar la que en peor estado se encontraba, que era la Concepción, distribuyendo entre las otras dos. También se decidió nombrar como jefe de la expedición a Juan López de Carvalho, hasta entonces piloto mayor de la flota.